高明区历史始于汉。元鼎六年（前111），朝廷置兵高明寨（今明城青玉岗），因此地势高阜爽垲，兵寨处于山南水北的高而明亮之地（明，古义引申为“阳”，山南水北之地为阳），故称“高明寨”。秦属南海郡，汉至西晋为为苍梧郡高要县地。

东晋元熙元年（419）析高要县地置平兴县，县治在古城，属新宁郡，后省去。

南朝北宋元嘉十八年（441）复置平兴县，为南宋郡治（后称宋隆郡）。

隋属信安郡，南属端州。

南朝梁天监六年（507）析平兴县置梁泰县。

隋开皇五年（585）改清泰县，县治在清泰。隋大业元年（605）清泰县废入平兴县。

唐武德四年（621）复置平兴县、梁泰县。唐贞观元年（627）清泰省入平兴县。

北宋开宝五年（972年）平兴县并入高要县。

元及明初沿之。明成化十一年（1475）分高要苍步、清泰等24都，另置高明县，以高明寨得名，县治在明城。

洪武元年(1368年)设广州府，辖1州15县，属今佛山地区的有南海、顺德、三水和高明县。

万历五年（公元1577年）升泷水县为罗定州（领东安县、西宁县），直隶广东布政使司。至此，肇庆府领：德庆州（领封川县、开建县）、高要、四会、新兴、阳江、阳春、广宁、高明、恩平等1州8县。

清初沿明制。肇庆府为广肇罗道治所，隶广东省。顺治六年（公元1649年）置开平县；雍正九年（公元1801年）置鹤山县，时肇庆府领德庆州及高要、四会、新兴、高明、广宁、开平、鹤山、封川、开建、阳江、阳春、恩平等12县。

1911年地隶属月粤海道。

1920年废道后直属省。

1949年5月成立县人民政府，1949年10月18日，县全境解放。

1950年1月属西江专署。

1952年属粤中专署。

1952年5月至1954年6月高明、鹤山两县合署办公，县署设沙坪，属粤中行政公署。

1954年6月两县恢复原建制，

1963年属佛山专员公署。

1958年11月与鹤山县合并为高鹤县，县城设沙坪镇，属江门专员公署。

1961年改属肇庆专员公署，1963年属佛山专员公署。

1968年2月成立高鹤县革命委员会筹备小组，童同年3月高鹤革命委员会，属佛山专区委员会。

1980年改为佛山地区行政公署。

1981年12月经国务院批准恢复高明县建制，

1983年5月属佛山市。县城设高明镇。

1994年4月18日，撤销高明县，设立高明市。

2002年12月8日，撤销县级高明市，设立佛山市高明区。以原县级高明市的行政区域为佛山市高明区的行政区域。佛山市高明区人民政府驻文汇路。2003年1月8日正式挂牌。