来安县历史悠久。境内顿丘山遗址发现的石器、陶瓷和骨器证明，在新石器时代，县境便有人类栖息繁衍。

周初，属徐国。

春秋时，先属吴，后属楚。

战国时，属楚。

秦始皇二十六年（前221年），在水口镇东城埂置建阳县，属九江郡。

汉初，属淮南国。武帝元狩元年（公元前122年）复九江郡。

东晋，在县城东侨置顿丘郡，后废郡为顿丘县。

梁，在半塔镇置高塘郡。

北周，废高塘郡置高塘县。

隋开皇初，高塘县并入顿丘县，改称新昌县。

隋开皇十八年（598年），改新昌县为清流县。

唐景龙三年（709年），在今新安镇十里村置永阳县。

南唐中兴元年（958年），改永阳县为来安县。

南宋绍兴五年（1135年），省来安县入清流县。

南宋绍兴十八年（1148年），复置来安县，县治在大雍（用）镇（今新安镇）。

明洪武初，来安县并入滁州。

洪武十三年（1380年），复置来安县。属六部凤阳府滁州。

洪武二十二年（1389年），属京师直隶滁州。

永乐元年（1403年），属南京直隶滁州。

清顺治二年（1645年），属江南行省安庐滁和道滁州。

康熙六年（1667年），属安徽省直隶滁州。

民国 元年（1912年）4月，来安县直属安徽省。

民国3年（1914年）6月，属安徽省泗淮道。

民国17年（1928年）8月，废道，直隶安徽省。

民国21年（1932年）10月，属安徽省第五行政督察区。

民国30年（1941年）1月24日，属安徽省第九行政督察区。

民国32年（1943年）2月，属中共淮南苏皖边区委员会。

民国33年（1944年）4月1日，由安徽省第五行政督察区代管。

抗日战争胜利后，复属安徽省第九行政督察区。

民国38年（1949年）1月22日，来安县全境解放。同年4月21日，属皖北行署滁县专区。

1952年4月12日，属安徽省滁县专区。

1956年1月12日，属安徽省蚌埠专区。

1961年4月13日，属安徽省滁县专区。

1992年12月，属安徽省滁州市。