毛集，先秦时期，先后属扬州、州来。

秦汉时期，属九江郡（沛郡）下蔡县。

三国时期，属魏国淮南郡。

晋代，属淮南郡。南北朝时，属北魏下蔡郡。

隋朝，属淮南道下蔡县。

唐代，属颖州下蔡县。

北宋，属淮南西路寿州；南宋，属金国寿州。

元朝，属安丰路。

明代，下蔡县废，设巡检司。

清朝，属凤阳府。

民国3年（1914年），属淮泗道；民国21年（1932年），属寿县专员公署；民国27年（1938年），属阜阳专员公署；民国35年（1946年），属淮南专员公署；民国37年（1948年），设焦岗区，属颍上县。

中华人民共和国成立后，于1949年成立焦岗区，辖河口、董岗、曹集、史集、陈集、夏集、梁井、应庙、康庙、河西、梁庵12个乡，原淮河东岸的赵台村、吕台孜、朱家场等自然村划归寿县；1952年增设乔口、古堆、魏庙3个乡；1956年合并为夏集、康庙、毛集、董岗、曹集、陈集6个乡；1957年，金沟区并入焦岗区，辖张集、观音、陈集、夏集、毛集、董岗、曹集7个乡；1958年，成立毛集人民公社，焦岗区撤销，金沟区划出；大跃进时期，一度更名为上游人民公社；1983年，改为毛集区；1993年，毛集建镇，区境设有夏集、焦岗两乡及毛集镇；1999年，安徽省政府批准设立毛集社会发展综合实验区，直属淮南市政府领导，为正县级建制。