三国诸葛亮征南中，济火为牂柯帅，相助刊山通道，擒孟获有功，封罗甸国王，世有其地。明郭子章《黔记》曰：“唐阿佩，宋普贵，元阿画皆以历代开国时，纳土袭爵，居水西，号大鬼主。霭翠仕元四川行省左丞兼顺元宣慰使，皇明洪初归附，五年授怀远将军，世袭宣慰使。”区境秦初置夜郎、汉阳二县。秦亡县废，汉建元六年（公元前135年）置犍为郡，属其辖。元鼎六年（公元前111年）汉武帝开西南夷置牂柯郡，东霎时境为牂柯平夷县，西境为犍为属国汉阳县地。三国蜀置南昌县，为降都慰治，属朱提郡。西晋元康元年（公元280年）改南昌置南秦。

永嘉五年（公元311年分）牂柯置平夷郡，治平夷县，县入隶。建兴四年（公元316年）平夷没于成汉，咸和八年（公元333年）朱提相继归属。成汉灭，复入晋。晋该更平夷郡、县为平蛮。南朝梁太清中（公元547—549年）为氏所据。

唐龙朔三年（公元663年）矩州刺史谢法成招慰比楼部（卢鹿部分支）七千户，总章三年（公元670年）置禄州和汤望州。万岁通天二年（公元697年）昆明部内附，置宝州、龚州羲（义）州、犍州、郝州、晖州。宋庆历（1041—1048年）初增置姚州。均为羁縻州。宋末，诸州皆废，东部为罗氏鬼国地，西境为乌撒部。元至元十三年（1276年）置乌撒路，十五年置乌撒军民总管府（今威宁、赫章），十六年置罗氏鬼国安抚司，十七年改罗氏鬼国安抚司为顺元路宣抚司，十九年置顺元路宣慰司。二十年置亦奚不薛宣慰司（今大方）。二十一年改乌军民总管府为军民宣抚司，二十四年升乌撒宣抚司为乌撒乌蒙宣慰司，隶云南行省，辖乌撒、阿头、易溪、易良、乌蒙、閟畔6部。今区境威宁、赫章等地为乌撒部。

二十九年并顺元、亦奚不薛、八番罗甸三宣慰司为八番顺元宣慰司兼都元帅府，领顺元路军民宣抚司，管番民总管及金竹、定远二府，9安抚司。大德七年（1303年）罢亦奚不薛宣慰司及诸路土官，徙顺元宣抚司于亦奚不薛。至治、泰定间（1321—1328年）降顺元路军民宣抚司为安抚司。明洪武五年（1372年）贵州宣慰使郑彦文及土官霭翠叔禹党、宣慰宋蒙古歹等内附，置贵州宣慰司。霭翠自领水西，分中水、下水、底水三路土官，十二宗亲（后为十二则溪）四十八土木管其地。十五年置乌撒卫（今威宁）、水西卫。三月置乌撒土府。十七年（1384年）置毕节卫，置七星关守御千户所隶乌撒卫。二十一年置赤水卫、层台卫。二十二年置永宁宣抚司。二十三年置普市千户所，分水西地置威清卫。二十七年废层台卫置赤水前千户所，隶赤水卫。永乐十一年（1413年）改贵州宣慰司隶贵州布政使司。十二年改乌撒卫隶贵州都司。

隆庆六年（1572年）置乌撒军民府，崇祯八年（1635年）筑大方、水西、比那3城，置12州，旋废。仍置水西宣慰司。清康熙三年（1664年）平水西安坤，四年于比那城置平远府，领胧胯、的都、朵你、要架4则溪地；于大方城置大定府，领法戈（化齐）、火著、木胯、架勒4则溪地；于水西城置黔西府，领以著、则窝、雄所3则溪地，隶贵宁道（后改贵西道）。裁乌撒卫置威宁府，治卫城，设威宁镇总兵，隶贵州。二十二年改黔西、平远2府为州，隶大定府。二十六年降大定府为大定州；裁毕节卫置毕节县，省赤水卫入毕节县；并永宁卫、普市千户所置永宁县。黔西、大定、平远3州及毕节、永宁二县俱隶威宁府。

雍正五年（1727年）划永宁县归四川。七年升大定州为府，降威宁府为威宁州。黔西、平远、威宁3州及毕节县隶大定府；划威宁州后所归云南宣威，以可渡河桥为云贵省界。十一年置水城宁，驻大定府通判。