正安县域，春秋战国时，属夜郎鄨国。

秦改郡县制，北部属巴郡，南部属鄨县境域。

汉代，北部属涪陵县和枳县，南部先属犍为郡鄨县，后属牂牁郡鄨县。

魏晋南北朝时期，属平夷郡鄨县。

隋朝，大业十年（614年）属明阳郡黔州信安县。

唐代，武德二年（619年）属义州信宁县，继属智州、牢州、夷州；贞观十六年（642年）县境属珍州；天宝元年（742年）改珍州为夜郎郡；乾元元年（758年）复为珍州。

五代十国时期，先后为前蜀和后蜀辖地。

宋朝，初属珍州乐源县；开宝元年（968年）改珍州为西高州；大观二年（1108年）复名珍州；咸淳十年（1274年）珍州（乐源、绥阳）划归播州，隶夔州路。

元代，先属珍州，隶遵义总管府播南路；至元二十九年（1290年）置珍州思宁等处长官司，隶播州沿边安抚司；至正二十三年（1363年），明玉珍据蜀称帝，改珍州“珍”为“真”，称真州思宁等处长官司。

明朝，洪武十七年（1384年）改为真州长官司，隶播州宣慰司；万历二十九年（1601年）平播后，改土归流，真州长官司改为真安州，属遵义军民府，隶四川布政使司。

清代，康熙二十六年（1687年）更遵义军民府为遵义府；雍正二年（1724年），改真安州为正安州；雍正六年（1728年）正安州随遵义府隶贵州布政使司，自此正安始入黔籍。

民国二年（1913年），贵州省公署发布“露告”，废正安州置正安县；民国三年（1914年），正安州始改为正安县，属黔中道；民国九年（1920年）废道后，直属于贵州省；民国二十四年（1935年）属第五督察区专员公署；民国三十年（1941年）析正安东北地置道真县。

中华人民共和国成立后，初属贵州省遵义专员公署；1958年，道真县并入正安县；1961年恢复道真县建置。正安仍辖合并前区域。