嘉定境内唐代时设有疁城乡，故嘉定又别称“疁城”或“疁”。嘉定区前身为嘉定县。

秦代属会稽郡娄县，隋唐时属苏州昆山县。南宋嘉定十年（1217）置嘉定县，以年号为名，县署设于练祁市（今嘉定镇）。

建县时，春申乡领6个都，临江乡领8个都，安亭乡领6个都，平乐乡领4个都，醋塘乡领3个都，共27个都。都领区（区分正副扇及中上下），区领图，图领圩。淳祐年间，春申乡易名守信，临江乡易名依仁，安亭乡易名服礼，平乐乡易名循义，醋塘乡易名乐智。

元贞二年（1296）升为州治，明洪武二年（公元1369年）复改为县。

明弘治十年（1497）县西北境分隶太仓州，尚领24个都668个图。

1645年（南明弘光元年，清朝顺治二年）清军攻破嘉定后，清军将领李成栋三次下令对城中平民进行大屠杀，死亡者至少达二万余人，史称“嘉定三屠”。清雍正二年（1724），析东境置宝山县。尚领15个都349个图。康熙十年（1671），知县赵昕赈灾，四乡分设粥厂。嘉庆十一年（1806），知县吴桓增设赈灾粥厂至31处。遂后，以厂代乡，管理地方行政事务。光绪末年（1908），全县分1区33厂。宣统元年（1909），为举办地方自治，厂改称乡，吴行厂改名吴巷乡。

民国26年（1937）8月13日，日军在上海挑起侵略战争，中国军队奋起抵抗，“八一三”战争爆发。

1958年由江苏省划归上海市，1992年撤县设区。