明弘治二年（1489年），由番禺划地设置从化县，隶属广州府。清袭明制，从化县隶属广州府。

民国二十五年（1936年），从化县隶属广东省第一行政督察区；1938年，从化县隶属广东省第二行政督察区；1945年，从化县再次划归广东省第一行政督察区管辖。一年后改隶属广东省政府专员公署直属督察，至1949年。

1949年10月13日，从化县全境解放，隶属省北江临时行政委员会。

1953年3月，划归粤北行政区（后称韶关专员公署）。

1958年10月，从化、佛冈两县合并为从化县，仍属韶关专员公署。

1959年1月，改属佛山专员公署。

1960年9月，改属广州市。

1961年4月，从化、佛冈重新分为两个县，各辖原有地域，从化县仍属广州市。

1994年3月，撤销从化县，设立从化市，属广州市代管。

2014年2月12日，撤销县级从化市，设立广州市从化区，以原从化市的行政区域为从化区的行政区域，从化区人民政府驻街口街道新城东路99号。