潘集区境，先秦时期，属州来国，后被楚国所灭。

秦代，置下蔡县，先后属泗水郡、九江郡。

汉朝，元狩元年（前122年）淮南国废，下蔡县属沛郡。

隋代，仍置下蔡县，属淮南道。

唐朝，为下蔡县，属颖州。

宋初为寿州，属淮南西路；政和六年（1116年）寿州升为寿春府，下蔡为府治。

元代，下蔡县隶属安丰路。

清代，初属凤阳府。雍正十年（1732年）置凤台县；同治四年（1865年），移县治于下蔡，隶属凤阳府管辖。

民国三年（1914年），属淮泗道；民国十七年（1928年），直隶安徽道；民国二十一年（1932年），属安徽省第四行政督察区，隶属寿县专员公署；民国二十七年（1938年）属安徽省第七行政督察区，隶属阜阳专员公署。

中华人民共和国后，于1972年9月，凤台县的高皇、古沟、潘集、泥河、夹沟等5个公社和安徽生产建设兵团所属的二道河农场划入淮南市；1972年12月，设置古沟区；1980年10月，古沟区更名为潘集区。