托瑞米芬的药理

本药是一种与他莫昔芬化学结构相关的非甾体类三苯乙烯抗雌激素衍生物，对雌激素受体有较高的亲和力。与雌激素受体结合可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，这主要视疗程长短、动物种类、性别、靶器官及所选择的疗效评价终点的不同而定。一般来说，非甾体类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。

本药可抑制二甲基苯并蒽诱发的大鼠乳腺肿瘤。其抗乳腺癌作用主要与其抗雌激素作用有关。在低剂量时，本药通过耗尽雌激素受体而产生与他莫昔芬相似的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。其抗乳腺癌的作用机制为：与雌激素竞争性地结合乳腺癌细胞质内雌激素受体，阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。此外，某些试验性肿瘤应用大剂量本药时，也提示本药有非雌激素依赖性的抗肿瘤作用。

本药的抗乳腺癌作用除抗雌激素因素外，可能还有其它抗癌机制，如改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期等。

动物肿瘤模型的研究数据表明，本药抗雌激素作用是他莫昔芬的1/3。但临床研究中，本药每日68mg与他莫昔芬每日60mg用量，对绝经后妇女用雌二醇诱导的阴道上皮组织成熟的抑制作用相同。

本药口服后被迅速吸收，平均约3小时（2-5小时）达血药浓度峰值。每日口服本药11-680mg时的血清动力学呈线性，如每日服用60mg，达稳态时的平均浓度为0.9mg/ml（0.6-1.3mg/ml）。药物血浆蛋白结合率大于99.5%（主要是白蛋白）。进食对吸收程度无影响，但可使达峰时间延迟1.5-2小时。

本药大部分在肝脏代谢。可经细胞色素P450依赖的多功能肝氧化酶代谢，主要代谢途径为N-去甲基，主要通过CYP3A形成N-去甲基代谢物，其与血浆蛋白结合更为广泛（血浆蛋白结合率大于99.9%），稳态血药浓度约为原形药的2倍，与原形药具有相似的抗雌激素作用，但不如原形药的抗肿瘤作用强。人血清中检测到的其它代谢物有脱氨基羟化代谢物、4-羟化代谢物和N,N-二去甲基代谢物。

本药主要以代谢产物形式随粪便排出，可有肠肝循环；口服量约10%以代谢产物的形式随尿液排出。由于排泄缓慢，稳态血药浓度出现在服药后4-6周。原形药平均分布半衰期为4小时（2-12小时），平均清除半衰期为5日（2-10日）；N-去甲基代谢物的平均半衰期为11日（4-20日）。

肾功能损伤患者服用本药后的药动学与健康受试者无显著差异，肝功能损伤患者排泄降低。