毛陈镇古为湖沼地区，早在四千年前的龙山文化时期，就有人类居住在这块土地上，碧公台遗址发现很多当时的生活用具陶片。

由于土地多是荒湖野泽，经常洪水泛滥，历史上居民很少，直到明代大批江南和麻城等地的移民来此垦荒，才逐渐发展成人烟稠密之地，至明万历年间，孝感县于此设置广阳乡。

毛陈镇镇区所在地毛陈渡位于镇中部，设集于乾隆四年（1739年），因有毛陈两姓渡家在澴河万家坡设船摆渡，遂称毛陈渡，毛陈镇镇名由此而来。

1949年，新中国成立后，毛陈镇属孝感专署。

1966年9月，毛陈镇属孝感专区。

1984年撤销孝感县，设立县级孝感市，毛陈镇从属。

1993年4月，撤销孝感地区，设立地级孝感市，原县级孝感市一分为二，其北部设立孝昌县，南部设立孝南区，毛陈镇属孝南区管辖。