泗阳有5000多年的文明史，2233年的建县史。境内已发现龙山文化，青莲岗文化和汉代遗

址多处。泗阳为古泗水王国都城所在地。因境内多次出土了大量的古泗水国王珍贵文物，而引起海内外广泛关注。其中，出土的“弩机”为南京博物院镇院之宝之一，有“天下第一弩”之称。

公元1194年，黄河在阳武决口，泗阳大地广袤灾难，其文化古迹也大量淹没破坏。但是泗阳仍是全国多古迹、多文物的县份之一。据不完全统计，境内有新石器时代遗址2处，商周遗址4处，大型汉遗址9处，汉代墓葬7处，宋明清代墓葬多处。此外，还有新民主主义革命时期留下的革命纪念地4处。

夏商分九州，泗阳地属徐州，建有厹犹国。西周属青州。

春秋则地属吴，吴亡属越，战国属楚。

秦置郯郡凌县和郯郡下相县（陵县置凌城，故治在今泗阳众兴镇）。秦汉之际，泗阳属东阳郡凌县。

西汉开国属东海郡凌县和厹犹县

（县治在泗阳郑楼镇，2004年划入宿城区）。汉高帝五年，徙齐王韩信为楚王，凌县和厹犹县也因“韩信封楚”而地属之。汉武帝元鼎元年，析凌县东南境，泗水下游北侧地置泗阳县（治所在今泗阳新袁镇），属东海郡。泗阳县名由此开始。元鼎四年以东海郡三万户置泗水国，辖凌、于、泗阳三县，国都凌。泗水国历123年五代六王，是江苏地区三个诸侯国之一。

曹魏时期，改泗阳为魏阳。

西晋置凌县，属广陵郡。东晋立淮阳郡（今淮安、泗阳、宿迁等县市地），治角城县（今泗阳东南境）。东晋义熙元年，置宿预县（治所厹犹之古城），属淮阳郡。

隋置泗州宿豫郡宿豫县，后属泗州临淮郡。

唐朝行政区域多变，泗阳所属的行政区划也处于变动中。

北宋初属武宁军，后属淮阳军。南宋建炎元年，建吴城县（今泗阳东南境）。兴定三年，建淮滨县，治桃源镇（今泗阳城厢街道），属泗州。

元改称桃源县，属淮安路。

明延用桃源县，属淮安府，直属中书省。后迁都北京，属南直隶。

清朝顺治二年改南直隶为江南省，泗阳属江南省淮安府。康熙六年改属江苏省，为淮安府桃源县。

民国三年，因与国民党元老宋教仁故乡湖南省桃源县名相重，复改称泗阳县，属江苏省淮扬道。国民政府成立，废道，直辖于江苏省政府。

民国二十年，江苏划分13个行政督察区，泗阳属11区。后划为9区，泗阳属于第七区淮阴区。

民国二十八年春，日军攻陷泗阳，县城被毁。

民国二十九年，泗阳县抗日民主政权建立。为适应战争形势，泗阳与邻县部分地区分设泗沭、淮泗、泗阳、运河特区4个县级民主政权。

民国三十三年，撤运河特区，民国三十七年裁淮泗入泗阳，民国三十八年五月泗沭与泗阳合并，基本恢复原泗阳建置，县政府设于众兴镇，隶属淮阴专区（今淮安市）。