相传大明永乐初年，有4条河汇于此，故名泗水，后更名大泗。

民国元年（1912年），泰县8市40乡，大泗乡是其中之一。

民国16年，实行县乡建置，大泗设为乡，隶属泰兴县管辖。

民国18至3年初，大泗乡隶属泰县第三区（塘湾）。

民国23年，大泗设镇，隶属泰县第二区（寺巷口）。

民国36年，为了适应对敌斗争环境，大泗临时划为泰兴县辖地，并设大泗区。

民国38年1月，泰兴县城解放，7月设12个区，同时撤销大泗区，改设大泗镇，隶属宣堡区。

1950年5月，泰州、泰县合并为泰县，增设大泗区。同年10月，泰县与泰州分治，大泗区辖1镇14乡。1镇为大泗镇，14乡为佴霍、泗龙、双马、二陈、曹于、联朱、曹河、岱白、龙河、褚野、解家、南塘、三彭、单野。

1956年2月起，并区并乡，大泗设为乡，隶属张甸区。

1957年10月，泰县全面撤区并乡，大泗仍为乡。

1957年11月，成立曹于乡，次年5月撤销，并入大泗乡。

1958年9月22日，实现人民公社化，政社合一，大泗乡改为大泗人民公社，当月并入张甸人民公社。

1959年3月，从张甸人民公社划出，仍建大泗人民公社，属第二次两泰合并后的泰州县。

1960年2月，泰州县由36个人民公社调整为33个人民公社，大泗属33个人民公社之一，辖15个生产大队（大泗、时庄、野桥、康乐、马龙、大马、西陈、中陈、霍堡、佴陈、佴庄、东平、曹于、桥河、前进）、131个生产队。

1962年6月泰县、泰州分治时，大泗人民公社属泰县所辖，全社划设30个大队，198个生产队。

1976年，原大马大队第一生产队和野桥大队第五生产队分别被划为2个生产队。大泗公社有30个大队、200个生产队。

1983年7月，政社分设，大泗人民公社改名为大泗乡，辖大泗、小庄、三星、时南、时庄、野桥、康乐、金龙、小马、大马、北田、周垛、陈北、三港、中陈、陈西、曹河、曹于、前程、桥河、佴陈、东平、河北、佴庄、佴西、佴南、东兴、霍堡、沙港、小霍30个大队。

2000年夏，大泗撤乡建镇。

2001年3月，行政村合并，大泗镇辖大泗、时庄、康乐、马龙、大马、北港、二陈、曹于、前进、佴陈、佴庄、霍堡12个村、200个村民小组。

2002年，大泗镇成立大泗社区。

2008年9月，姜堰大泗划归给高港区代管，并于2009年将大泗镇正式划入高港区管辖。

2011年11月，泰州市于将紧邻集镇的胡庄镇杨营、于家、陆垛三个自然村划入大泗镇管辖范围。