兴仁县境春秋时属牂牁国，战国、秦汉时属夜郎国。唐贞观八年（634年），设盘水县治，属盘州；唐天宝至南宋属于矢部、于矢万户府。元朝时属普安路总管府。

明洪武十六年（1383年）筑兴仁所城；永乐元年（1404年）属普安安抚司，隶四川布政司；万历三十年（1602年），裁兴仁城所。

清顺治十八年（1661年），设普安县治于今县城，属安顺府辖；康熙二十二年（1683年）迁县治于今普安县城；乾隆十九年（1754年）设巡检于今县城，称新城；嘉庆三年（1798年）设新城县丞于今县城，与普安分地而治，属兴义府辖；宣统三年（1911年），宣告脱离普安县，暂设新城县。

民国元年（1912年）复设新城县丞，10月，又废新城县丞，拨普安、安南、安龙、兴义部分插花地设新城县；民国三年（1914年）1月改新城县为新县，7月，定名兴仁县，设县公署，属黔西道辖；民国十七年（1928年），县公署改称县政府。

民国二十四年（1935年），省第三行政督察区专员公署驻县城；二十七年移驻安顺；二十八年复驻县城。

1949年12月19日兴仁专署和平起义，县境解放。 建国后，1953至1956年属兴义专区辖，1956至1965年属安顺专区辖。

1958年12月贞丰与兴仁合并，称兴仁县，县治设县城，1961年7月恢复两县原建制。

1965至1981年9月复属兴义专区辖。

1982年5月，黔西南布依族苗族自治州建立，兴仁属黔西南州管辖。