阳东区古为高凉县属地，历史悠久。据1959年和1983年等多次文物考察表明，在4000多年前便有人类在阳东这块土地上修养生息。

汉武帝元鼎六年（公元前110年）冬平定南越，置9郡。当时阳东属合浦郡高凉县所辖，县治在今阳东区大八镇古城村。

曹魏黄初元年（220年），吴析高凉县置高凉郡，领安宁、高凉、酉平3县。

南朝刘宋初年（420年至423年），高凉郡徙治西平县（在今县境内白沙镇旧洲城）。

梁武帝大通中（527年至538年）以高凉郡为中心置高州，改安宁县为高凉县，为高州府治，高凉郡治在今阳东县大八镇古城。

隋末置阳江县。

唐武德五年（622年）冯盎归唐，废高凉县为西平县。唐贞观二十三年（649年）废高州都督府，以原属高州府之阳江、西平、杜陵、齐安为域置恩平，洲治阳江。西平并入阳江，今阳东区为恩州区域。

北宋庆历八年（1048年）改恩州为南恩州。

洪武元年（1368年）废南恩州，阳江为县，阳东区为阳江县区域。

清同治六年（1867年），阳江县为阳江直属州。

辛亥革命后，民国元年（1912年）废直录州为阳江县。此后，阳东属阳江县区域。

1949年10月，阳江解放，属粤中专区所辖。

1953年改属粤西行政公署，后改属湛江专员公署。

1983年9月改为江门市辖。

1988年2月，成立阳江市，原阳江县划分为阳西县、阳东区、江城区，阳东为市辖县级区。

1991年6月22日，经国务院批准撤消阳东区设立阳东县。县城所在地为东城镇，阳东县隶属阳江市管辖。

2014年10月20日，撤销阳东县，设立阳江市阳东区，以原阳东县的行政区域为阳东区的行政区域，阳东区人民政府驻东城镇德政路1号。