清康熙年间（1662——1722年），为便于管理，汉口巡检司遂由汉阳迁至汉口，原由居仁、由义、循礼、大智四坊联成的长街因驻扎汉口巡检司而成为汉口镇的正街（又称官街），民国年间改称汉正街。至此，汉口、汉阳正式从行政管理上分离。

清雍正五年（1727年），汉口巡检司分为仁义、礼智两个分司，并置汉口同知署分驻，加强对汉口镇事务的分区管理。尔后，又演变为四坊，直到

（1898年）建立夏口厅，汉口遂正式脱离汉阳，独立建制。

民国元年（1912年）夏口厅改为夏口县，汉口城区划分9个区，建国前又划为14个区。其中一、二、三、十四区在今硚口区境内。

1926年10月，国民革命军北伐攻克武汉，在夏口县区域内设立汉口市，区内建置沿革便反复隶属于历代汉口市政府和汉口特别市政府。

1949年5月16日武汉解放。7月，中共武汉市第二区委员会成立， 1950年11月，武汉市第二区人民政府成立，管理硚口片区。

1950——1952年，区委和区政府领导全区人民进行镇压反革命、抗美援朝、“三反”、“五反”运动、民主改革、民主建政等政治、社会改革，巩固了人民民主专政，完成了繁重的经济恢复工作。

1952年7月，武汉市第二区改为硚口区。

在汉口镇发展的过程中，汉口有过3次堤防大修建。明代崇祯年间（1635年）始修袁公堤、清代同治年间（1864年）修汉口堡、光绪年间（1905年）修张公堤。3次堤坊修建多在今硚口地区之内，且每一次的修建都大大推动了汉口城市区域的发展。修建袁公堤时，因取土筑堤形成一条几达十里的玉带河，修城堡，辟护城河后，为便利交通，又在玉带河、护城河上修有30余座石桥和木桥。其中有两座石桥架于两河通往汉水处，故而有人称此地域为“硚口”，后分别称为“大硚口”、“小硚口”。百余年间，历经城拆、堤废、河填、桥毁，但“硚口”之名沿用下来，并成为区名。