[拼音]：gaoxueshuan xingcheng qingxiang

[外文]：thrombophilia

正常止血过程各环节的失衡可以发展成血栓栓塞性疾病，并逐渐加剧。血栓栓塞性疾病是中、老年人群中发病率最高和容易引起死亡的疾病之一。由于诊断、检测方法的改进、人口的老龄化、生活条件的改善导致不恰当的饮食、趋向于久坐的生活方式，以及吸烟、口服避孕药物等影响止血机制的失衡等，目前这类疾病的发病率正在增加。

血栓的形成过程

正常血管壁是防止循环血小板、凝血因子粘附于内皮下组织的重要屏障。一旦血管壁受损，血小板和内皮下组织发生粘附，血小板被活化，随即发生一系列的生化反应。血小板释放出其颗粒内容物，如ADP、5-羟色胺，并进一步引起血小板聚集。活化的血小板为凝血的连锁反应提供了催化的表面，从而加速了凝血反应，导致凝血酶的产生及纤维蛋白形成。凝血酶又是一种强烈的血小板促聚剂、促使血小板聚合物形成。被激活的血小板进一步合成血栓素A₂(TxA₂)和内环氧化物，使血小板团块进一步扩大。增大的血小板团块由于纤维蛋白丝的支撑而加固并进一步损害血管壁。

血栓形成过程受一系列生理因素的调节，在急性血管壁受损时机体有一系列因素促使血小板及纤维蛋白栓子形成（形成凝血块），另一方面又有内在的防卫机制来去除血小板聚合物及溶解纤维蛋白。这些调节因素包括白细胞、血浆蛋白、流变学因素、血管壁功能。某些外来的因素可以扰乱防卫机制如免疫复合物、病毒、饮食、化学物质等，可以加速血小板聚集，同时损害内皮细胞，有利于血栓形成。

机体三种主要的防御机制：

（1）抗凝血酶Ⅲ和蛋白C，是一类天然存在于机体内的抑制物质，能有效地阻止过度的血栓形成。抗凝血酶Ⅲ是一种糖蛋白，由肝脏和血管内皮细胞产生，可与凝血酶结合、中和而使凝血酶灭活。抗凝血酶Ⅲ还可和因子Ⅸa、Ⅹa结合使其灭活，因此对凝血过程的早期和中期都有拮抗作用。但抗凝血酶Ⅲ在一般情况下活性不强，在肝素存在时其活性增强1000倍。蛋白C是一种天然的抗凝物质，在肝中合成，以酶原形式存在于血浆中，本身不参与凝血的连锁反应，一旦有凝血酶形成，凝血酶－血栓调理蛋白复合物就可以激活蛋白C。激活后的蛋白C可使Ⅴa、Ⅷa蛋白分解而使后者灭活。从而阻断了凝血过程。激活的蛋白C还可使纤溶酶原（血浆素原）释放，并促使内皮细胞释出组织型纤溶酶原激活剂，而进一步激活纤维蛋白溶解系统。

（2）前列腺素 D₂可抑制血小板聚集。血管内皮合成的前列环素I₂(PGI₂)可使血小板解聚。

（3）纤溶酶原激活剂，促进纤溶酶（血浆素）的形成，后者起溶解纤维蛋白的作用。

防御机制的缺损可以引起反复的血栓形成，如抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白 C缺乏症可有反复的深静脉血栓形成及肺栓塞，纤溶能力下降也可引起高血栓形成倾向。

静脉血栓是由于血液瘀滞，继之血液凝固机制被激活和血管壁受损。因为是在血流缓慢的条件下形成的，小的纤维蛋白－血小板血栓在静脉分叉处和静脉袋内沉积并逐渐增大。血栓有一个很小的白色头部和很长的红色尾部称红色血栓。动脉血栓形成是由于动脉壁的粥样硬化，使血管壁的防御功能减退而具有致血栓性。由于动脉血栓是在血流快的情况下形成的，血栓形成与血小板功能状态有关。血栓的白色头部很大而红色尾部很小，称白色血栓。

高凝状态和血小板高聚集力

有顽固血栓形成倾向的患者都有血小板促凝活性的增加，某些有血栓形成倾向的患者凝血时间及凝血活酶时间(APTT)缩短提示有高凝状态存在。因此高血栓形成倾向可分为高凝状态及高血小板聚集状态。高凝状态是指增加血栓形成的危险，而同年龄正常人则没有。可分为继发性和原发性高凝状态。如妊娠期因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ增加，手术后患者常有因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，恶性肿瘤患者因子Ⅷ增加，并且这些疾病都可伴有血浆纤维蛋白原的增加使血液粘度增加而有利于血栓形成。单纯的凝血因子增加不能作为血栓形成的全部指标，而预言血栓形成倾向。活化的凝血因子增加，并存在肝清除功能受损或血液淤滞的情况才有致血栓性。纤溶活性缺陷也是引起上述继发高凝状态血栓形成的主要原因。原发性高凝状态是因止血机制的原发性缺陷或失衡而引起，如抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏。可用特异试验来诊断。

许多疾病有血小板聚集力增加，可用一系列试验来探测，如体外血小板聚集反应、血小板释放反应(如PF₄)、循环血小板聚合物形成、血小板寿命等。伴血小板高聚集力的疾病有：

（1）血栓栓塞性疾病，如缺血性脑血管病（短暂性脑缺血发作，脑血栓形成），冠状动脉硬化性心脏病（心绞痛、心肌梗死），周围静脉疾病，肢端缺血，反复深静脉血栓形成。

（2）血液病，如骨髓增殖性疾病（血小板板增多、真性红细胞增多症等），镰状细胞病，血栓性血小板减少性紫癜。

（3）动脉粥样硬化及致血栓形成的因素，如高脂血症Ⅱ型，糖尿病，高胱氨酸尿，吸烟，口服避孕药物等。

原发性高凝状态

患者因缺乏某一正常生理抗凝物质致止血机制失衡而发生的血栓形成倾向。精细的实验室检查可助确诊。正常情况下止血机制受三种抗凝机制调控和平衡，使凝血作用局限在受损血管的局部。三种抗凝机制为抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C和纤维蛋白溶解系统。

中和丝氨酸蛋白酶，如因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，以及能和凝血酶形成稳定的凝血酶－抗凝血酶复合物，而抑制凝血酶活性。血管内膜表面存在的内源性肝素样物质可增加抗凝血酶Ⅲ的活性。

先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏是常染色体显性遗传性疾病，某些患者可合成无功能的抗凝血酶Ⅲ，因而血浆水平仍正常。杂合子血浆抗凝血酶水平25～50％，易患复发性深静脉血栓和肺栓塞，并在一些重要的解剖部位发生血栓形成，如肠系膜静脉血栓形成。同一家族中，疾病的严重性差异很大，与血浆抗凝血酶Ⅲ的水平并不一致在婴儿至老年的任何年龄期均可发生血栓，尤以20～30岁为多。促发因素与其他无抗凝血酶Ⅲ缺陷者的诱发因素相似，如妊娠、口服避孕药、手术、创伤、感染等。

依赖免疫学试验，发现功能性抗凝血酶Ⅲ的血浆水平低下，可作出诊断。

肝素，用于血栓栓塞急性期的治疗。由于肝素的抗凝作用取决于抗凝血酶Ⅲ的血浆水平，故需很大的剂量（“肝素耐药”）来达到有治疗作用的APTT值。这一现象提示患者可能为抗凝血酶Ⅲ缺乏。反复发生血栓形成者需终身口服抗凝剂治疗。对无症状的患者是否需抗凝治疗尚有争论。在高危状态如妊娠、手术后、长期卧床，则需抗凝治疗。

蛋白C是一种依赖维生素K的蛋白质，其活化和抗凝作用需要辅因子──血栓调理蛋白和凝血酶。凝血酶与血管内皮细胞表面的血栓调理蛋白结合，使血浆中的蛋白C活化。活化的蛋白C(Ca)可使因子Ⅴa和Ⅷa灭活，并且因凝血酶与血栓调理蛋白结合后即失去促使纤维蛋白凝块形成的作用，故具抗凝作用。Ca也可刺激纤溶系统使之活化，但这一作用的生理意义尚不清。蛋白S也是一种依赖维生素K的蛋白，在Ca灭活因子Ⅴa时需蛋白S为辅因子。因为蛋白C的活化依赖于凝血酶，已证实只在抗凝血酶Ⅲ的抗凝机制不起作用时，蛋白C系统才被激活。

（1）蛋白C缺乏症，为常染色体显性遗传性疾病。血浆蛋白 C水平低于正常50％时易患静脉血栓性疾病。华法令诱发皮肤坏死，提示为蛋白C缺乏症。可疑患者若给以大剂量华法令首剂冲击治疗，因蛋白C半衰期短(5～6小时，相似于FⅦ），先于其他凝血因子首先被阻断，引起微血管栓塞导致特殊性的皮肤坏死。华法令抗凝前先给以肝素，可预防此并发症。蛋白C缺乏纯合子的婴儿可发生急性暴发性紫癜。

（2）蛋白S缺乏症，血浆水平低于正常60％以下者，易有静脉血栓形成。与抗凝血酶Ⅲ或蛋白C缺乏症的临床症状相似。鉴别依赖于免疫法测定蛋白S血浆水平。

纤溶活性缺陷可引起高血栓形成倾向（见纤维蛋白溶解系统）。

（1）纤溶酶原－纤溶酶功能异常，常有家族性静脉血栓，共有三型：纤溶酶原活性减退但抗原性正常；功能性纤溶酶原血浆水平和抗原性呈一致性减少；血管内皮细胞释放纤溶酶原激活剂的功能受损。诊断依赖于对纤溶系功能的精确测定，优球蛋白或血凝块溶解时间延长可提示本病。

（2）纤溶酶原活化剂的抑制物，纤溶酶原活化剂的生理抑制物增多可导致静脉和动脉血栓形成。这些抑制物的确切作用机理尚在研究中。

主要引起出血倾向，但少数异常纤维蛋白原引起静脉血栓，产生硬性纤维蛋白凝胶，对纤溶酶不敏感。

继发性高凝状态

如口服避孕药、妊娠、恶性肿瘤、骨髓增生性疾病、高脂血症、半胱氨酸尿等伴有的高凝状态。致病机理复杂，尚未清楚。

常见的抑制物，是一组获得性自身抗体。体外试验能直接干扰和中和凝血活酶复合物(FV、Ⅹ、磷脂)中的磷脂成分，使依赖磷脂的凝血试验时间延长，在体内有致血栓性。常见于50～70％的系统性红斑狼疮患者、长期酚噻嗪治疗者、 1/3的精神病患者、其他自身免疫性疾病、药物诱发狼疮、感染，甚至少数无基础疾病者。患者常伴发血栓形成、自发流产。认为与抗体致内皮细胞损伤而抑制内皮细胞的正常功能有关。实验室检查部分凝血活酶时间（APTT或KPTT）延长，且不被加入50％的正常血浆所纠正。组织凝血活酶抑制试验，抗心磷脂抗体测定等可助诊断。

见于肾病综合征，由于抗凝血酶Ⅲ从尿中丢失而产生血栓并发症。

抗凝治疗

用于血栓栓塞性疾病及其并发症的防治，在开始治疗前必须结合患者具体情况，对抗凝治疗的利弊进行全面考虑，并作血小板计数、出凝血时间测定，排除止血障碍。

抗凝作用较广，是抗凝血酶Ⅲ的辅因子，有抗凝血酶及抗血小板粘附、聚集的作用，对凝血连锁反应中多个环节均有抑制作用。抗凝作用迅速，常用于短期内需要抗凝治疗或口服抗凝剂前用此药。

肝素不被胃肠吸收因此口服给药无效，需静脉给药或皮下注射。因注射部位可引起血肿而禁忌肌肉注射。可根据凝血时间试管法或PTT调整剂量。以凝血时间延长至20～30分钟为宜，或APTT(/KPTT)控制在正常的1.5～2.5倍，疗程7～10天。

常用制剂有双香豆素、华法令和新抗凝。适用于抗凝疗法时间较长者和深静脉栓塞、肺梗塞、心肌梗塞的预防性治疗。

剂量和用法见表。要求能使凝血酶原时间(PT)延长到正常的1.5～2.5倍（即24～30s），低于此标准将不能起抗凝作用，超过此标准常有出血的危险。用药期间需每天测一次凝血酶原时间，病情稳定后每周或每月测一次。急性静脉栓塞的抗凝治疗需持续到病情缓解后2～6周。复发性静脉栓塞需治疗持续到症状缓解后3～4个月。停药后又有新的栓塞发生，则需继续抗凝治疗。深静脉或肺栓塞患者，在肝素治疗之后（两者可重叠治疗2～5天）常需3～6个月的口服抗凝治疗。某些慢性静脉功能不全、心瓣膜修复术、心房纤颤的患者抗凝治疗期需更长些。

溶栓治疗

药物激活纤溶系，形成大量纤溶酶，加速血栓溶解。出血的发生率较口服抗凝治疗为高。对发病3天以内的患者疗效较好。

疗程1～3天，若血栓已溶解则6h后停药，待凝血酶时间小于正常2倍，继续给以肝素及口服抗凝剂维持。

疗程6～12天，继续以肝素、口服抗凝剂防止血栓再发。