定边境内早在石器时代就有人类活动，从南部山区出土的文物看，属黄河流域旧石器时代 “河套文化”及新石器时代“仰韶文化”的范畴。

夏禹时，定边一带属雍州，为古羌族后裔羌、氐民族的游牧徙居地。

殷商时期，定边一带为鬼方之地。

西周至战国时期，定边先后为荤粥、猃狁等犬戎部落所踞。周赧王四十三年（公元前272），秦昭王伐义渠，建立北地郡，包括今定边一带。秦王政二十六年（公元前221），始皇统一六国，定边始有军政建置之归属，隶北地郡马岭县。

西汉置刺史部，定边属朔方刺史部，县境东部属上郡奢延县，西部属北地郡昫衍县，南部山区西段属马岭县。汉武帝北伐匈奴，先后于元狩四年（前119）、元鼎六年（前111）两次大规模移民陇西、宁夏、陕北，实行实边政策，境内居民数量大增。

东汉初年锋镝不息，匈奴东进，北地郡治地两次内徙，定边纳入匈奴控制范围。西晋未年，五胡十六国混战不休，定边先属前赵、后赵，继又属前秦、后秦。公元407年，匈奴族铁弗部首领赫连勃勃建都统万城（今靖边白城子），国号夏，雄据河套，定边为其腹地。至北魏前期，县境内无郡县建置，是汉族和匈奴、鲜卑、羯、氐、羌等民族杂居地。

北魏时期，定边全境属西安州大兴郡，武定中均废，改属夏州阐熙郡，定边东部属新囶县。公元534年，北魏分裂为东魏、西魏，定边全境隶属西魏，复置西安州，改大兴郡为五原郡。西魏废帝三年（公元553年），因定边盛产池盐，改西安州为盐州，仍置五原郡。北周沿西魏旧制。

隋改盐州为盐川郡、五原郡为五原县，又于白于山南麓置洛源县，隶弘化郡，县境分属之；东部滩区属朔方郡长泽县。隋末唐初全境为梁师都占据。唐武德元年（618年）复为盐州。元和十五年（820年）,定边分属盐州、庆州、宥州所辖。五代时期，县境先后归属梁、唐、晋、汉、周。

北宋初属陕西路盐州，咸平五年（1002年）全境陷于西夏，仍设盐州。至蒙古太祖二十二年（1227年）成吉思汗灭西夏，废盐州，后建立元朝，实行行省、路、府建置，定边境东部属延安府，余属庆阳府，均隶属陕西行省。

明代在沿边地区设立军政合一的卫所，定边隶属陕西布政司延安府和庆阳卫。明朝中叶，为抵御蒙古族侵扰，在境内多次修筑长城和城堡，时定边属延绥镇，定边营驻参将，领永济等十三营堡为西路，嘉靖四十二年（1562）置延绥镇西协副总兵，驻定边营城。清朝初期，定边行政建置沿袭明代，隶属靖边同知，置守御千户所，驻守御千总。雍正九年（1731）置定边县，安边设州同，隶属榆林府。

中华民国元年（1912年），北京政府令各省裁府存道。定边属陕西省榆林道。土地革命战争时期，县境共产党解放区置定边县（治地定边城）、安边县（治地武峁子、新安边）隶属陕甘宁省；国民党统治区置民国定边县（治地安边堡）。

1937年陕甘宁省裁撤，陕甘宁边区政府设三边特别行政区（分区），行政督察专员公署治地定边城，1949年先后领辖定边、盐池、吴旗、靖边、安边诸县。解放后，安边县并入定边县，称中华人民共和国陕西省定边县。