夏朝，大方县为梁州南域荒地，商属鬼方。

汉建武年间，昆明夷二十世孙，默部勿阿纳从云南东川（会泽）向东扩展，据今贵州西和西北部，自立为罗甸王，并开始下设四十八头目。

蜀汉时期，诸葛亮南征，夷族默部苴慕（君长）妥阿哲（济火）助南征有功，于蜀汉建兴三年（225）封为罗甸王，以袭其地。《爨文丛刻》“贤濮集主处”（即顺服彝族统治）。济火由陇更（毕节）迁白乍戈（大方）建慕俄格城堡于竹乍补（今大方云龙山）下。

两晋、南朝、隋、唐、宋各代，其后代均纳土袭爵。

元至元十五年（1278），罗氏鬼主阿窄纳土内附，设罗氏鬼国安抚使。

明洪武四年（1371），顺元路宣慰使霭翠归附，封为贵州宣慰使“位各宣慰之上”，十四年（1381）霭翠病逝，妻奢香代袭其职。次年，明将傅友德、沐英等率大军从四川、湖南经贵州讨伐云南梁王巴匝剌瓦尔密，当时盘踞云南的元蒙势力与乌撒、芒部的部分奴隶主相勾结，抗拒明军。奢香审时度势，维护明朝的统一，支持明军入滇。

明天启二年（1622），安邦彦挟持安位反明，历经八年，兵败后安位请降。崇祯八年（1635），镇将方国安建大方城。

清康熙三年（1664），水西宣慰使安坤与乌撒土官安重圣等联合反清，历时年余，被吴三桂平定（史称“吴王剿水西”）。康熙四年（1665）十一月“水西遂王”。吴三桂奏请改土归流，并将大方改为大定，以木胯、火著、化各、架勒四则溪设大定府，结束土司政权的世袭统治。

康熙五年二月初一日，清派宁云鹏为大定第一任知府。二十二年（1683）安圣祖助剿吴三桂有功，授水西宣慰使，世袭，但不许干预政事。三十七年（1698），安圣祖卒，无子袭职，废世袭，终止安氏在大定的土官世袭。清康熙二十六年（1688）改大定为州，隶威宁府。雍正八年（1730）恢复大定府，辖三州一厅一县。

宣统三年（1911），受武昌起义和贵州自治学社起义（十一月四日）的影响，同盟会员简书等于十一月八日在大定率革命党起义成功，推翻清朝在大定的封建统治，赶走大定知府陈庆慈，建立革命政权——大定军政分府，简书任大定军政分府行政长官。大定起义是全省六个府中第一个建立军政分府（即六属之首）。

民国三年（1914）废府设大定县，隶贵州省黔西道。

民国二十四年（1935）改隶贵州省第四督察专员公署。

民国二十五年（1936）2月6日，肖克、贺龙率中国工农红军二六军团抵大定，次日成立中华苏维埃人民共和国川滇黔省革命委员会，8日在城关召开群众大会，批准成立县临时革命政权——大定拥护红军委员会（简称拥红会），推选彭新民为拥红会主任。

1949年11月25日大定县城解放，27日地方人士杨文同等发起成立“支前委员会”筹集粮草，支援人民解放军。12月5日大定县人民政府成立，隶毕节专员公署，将旧政权4镇16乡，改设为5个行政区，接管旧政权，开展征粮、剿匪等工作。12月6日，将旧行政区6镇16乡划为6个行政区，建区人民政府。

1950年1月，因干部不足，改设5个区，辖4镇16乡。7月5日调整为城关、响水、双山、鼎新、马场、理化、鸡场、六龙、百纳、达溪、瓢井、长石、沙厂13个行政区，设置区人民政府。9月至次年5月，废除保甲制，将原256个保，改建为228个村（含城关8个街），成立村（街）人民政府。

1953年4月，完成并村建乡，将228个村（街）改建138个乡，4个街，设人民政府。区人民政府改称区公所，为县人民政府派出机构。

1958年2月16日，国务院批准大定县更名为大方县。9月取消区乡建制，实行“政社合一”建制，将418个高级农业生产合作社合并为121个人民公社。11月，根据“一区一社”的原则，撤销区乡建社，改建为13个人民公社，123个管理区，293个生产大队，2141个生产小队。

1961年10月，恢复区建制，全县设13个区62个人民公社。

1963年3月，全县13个区的62个人民公社调整为109个人民公社1个镇。

1978年4月，恢复13个区公所。

1984年，贯彻执行中共中央、国务院《关于实行党政分开建立乡政府的通知》，按各公社行政区域建乡或乡级镇。通过换届选举，成立乡（镇）人民政府。全县13个区1个区级镇，14个乡级镇，95个乡（其中33个民族乡），44个街道办事处，16个居民委员会，83个居民小组，506个村民委员会，4053个村民小组。