肃州区是古丝绸之路上重要的历史文化名城。自古以来就是神农和五帝之一的颛顼辖地，九州之一的古雍州西界。早在新石器时代，就有人类活动的足迹。

夏至战国为西戒地。

秦至汉初先后为乌孙，月氏，匈奴地。

西汉元狩二年（公元前121年），始建郡立县，在酒泉市境内设福禄，乐涫二县，并隶始置之酒泉郡。郡驻福禄县（即酒泉市），领九县，以郡隶凉州刺史部。

新朝始建国元年（9年），王莽改福禄县为显德县，改乐涫县为乐亭县，改酒泉郡为辅平郡。

东汉建武元年（25年），复改显德县为禄福县，乐亭县为乐涫县，辅平郡为酒泉郡。

三国黄初元年（220年），属魏，建置同汉制。

西晋元康五年（295年），改禄福县为福禄县，隶酒泉郡。

东晋，先后属前凉，前秦，后凉，西凉，北凉领地，皆置福禄，乐涫2县，隶酒泉郡。

北魏，初置酒泉军，乐涫戌，隶敦煌镇；孝昌二年（526年）改置为福禄县，乐涫县，并属复置的酒泉郡，郡隶西凉州（驻张掖）。

西魏、北魏分为东，西魏后酒泉地属西魏；大统元年（535年）仍置福禄，乐涫2县，并属酒泉郡，隶西凉州（后改为甘州）。

北周明帝元年（557年）初置福禄，乐涫2县，属酒泉郡，旋并乐涫县入于福禄县。继罢酒泉郡，以福禄县隶甘州。

隋代，初沿北周建制。开皇三年（583年），置酒泉郡，隶甘州；仁寿二年（602年），从甘州分出，始置肃州（肃州名始于此），领福禄县；大业元年（605年），罢肃州，以福禄县入张掖郡；义宁元年（618年），改福禄县为酒泉县（酒泉县名始于此），实为李轨辖地。

唐代武德二年（619年），平李轨，置酒泉，福禄2县，隶肃州。同时以福禄县驻地改为酒泉县驻地，移福禄县驻汉乐涫县旧址；贞观元年（627年），以肃州隶陇右道；景云二年（711年），分置河西道，肃州属之；天宝元年（742年），改肃州为酒泉郡；乾元元年（752年），复为肃州；大历元年（766年）后，为吐蕃所据；大中五年（851年），张议潮收复河西，复归于唐。

五代，属回鹘，称肃州。隶甘州回鹘。

宋代，置酒泉均，羁靡，实属西夏，置蕃和郡，隶黑水镇燕军司。嘉定十七年（1224年）后属蒙古。

元代，蒙古废西夏的蕃和郡，置肃州。至元七年（1271年）改置为肃州路。至元八年（1272年），蒙古改国号为元，至元十八年（1293年），立甘肃行中书省（驻张掖），肃州路属之。

明代，洪武五年（1372年），置肃州，不领县，隶陕西布政使司；洪武二十七年（1394年），改制为肃州卫，不领县，卫下置所，隶陕西行都指挥使（驻陕少）。

清初，沿袭明制，置肃州卫。雍正二年（1724年），罢卫，将肃州并入甘州府；雍正七年（1729年），又改制为肃州直隶州，直隶甘肃行省布政使司（驻兰州）。同年分甘州的高台县归肃州直隶州。

民国，设酒泉县，隶安肃道。改道设署后，酒泉县隶第七区行政督察专员公署。

1949年9月25日，酒泉县和平解放，同年10月2日，酒泉县人民政府成立，隶酒泉专员公署。

1956年，酒泉，张掖两专区合并成立张掖专区，酒泉县属之。

1959年1月，酒泉，金塔两县合并建立酒泉市（地级）。

1961年，撤销地级市改为县级市，恢复金塔县，隶酒泉专员公署。

1964年11月，撤市改为县。

1985年5月，撤县建市，隶酒泉行政公署。

2002年9月16日，撒市改为肃州区，隶酒泉市（地级）。