夏、商、周时，区境为羌戎所居。

春秋战国时，为南下匈奴所占，不在秦版图内。

西汉逐匈奴后始置金城县，区境属之。经三国魏、晋、南北朝、隋、唐，县名数更，区境曾先后属金城、五泉、兰县辖地。

至唐代宗宝应元年（762年），兰州陷于吐蕃，区境遂为分散的吐蕃部族所据。宋神宗元丰四年（1081年），区境直辖兰州帅府。宋徽宗崇宁三年（1104年），始置兰泉县，区境属兰泉县辖。

明洪武二年（1369年），降兰州为兰县，今安宁堡以东属兰县，河湾、沙井驿属庄浪卫（今永登县）。雍正七年（1729年），将河湾、沙井驿划归兰州府。乾隆三年（1738年），设皋兰县，安宁属皋兰县。

民国30年（1941年）设兰州市，十里店、孔家崖属兰州第六区，吊场至沙井驿属皋兰县中山乡。

1949年8月26日兰州解放，十里店、孔家崖仍属兰州第六区，吊场至沙井驿属皋兰县第一区（安宁区）。

1953年3月，成立兰州石第七区，科级建置。

1955年，改称兰州市安宁区，升为县级区。区人民政府驻安宁东路33号。

1995年年底，区政府迁安宁西路132号。