吐鲁番是古丝绸之路上的重镇，早在新石器时代，距今六七千年前，就有了人类活动。当时吐鲁番的人们以狩猎、采集为主。进入奴隶社会后，生产方式逐渐转变为以农业为主，并渐渐在吐鲁番盆地定居下来。据《史记》的记载，生活于吐鲁番盆地一带的土著居民是姑师人。他们在吐鲁番盆地上建立了姑师（后称车师）国、狐胡国、小金附国、车师后城长国、车师都尉国。

西汉时期，中国北部的匈奴控制着西域大部，并不断侵扰汉朝。

汉武帝建元三年（前138年），派张骞出使西域，联合西域各国，以断匈

奴的“右臂”。“姑师”之地是开辟西域的重要通道，战略地位极为重要。由此，西汉王朝与匈奴对“姑师”展开了长期的反复争夺。

汉武帝元封三年（前108年），汉遣将军赵破奴及王恢率骑数万克楼兰，破姑师。姑师改称车师，臣属于西汉王朝。车师以博格达山南北形成车师国。不久，匈奴又控制了车师。

汉武帝天汉三年（前99年），汉以匈奴降将介和王成娩为开陵侯，率楼兰国兵击车师，匈奴遣右贤王率数万骑救援，汉兵败归。

汉征和四年（前89年），汉又派开陵侯率楼兰等六国兵共围车师，车师王投降汉朝。汉昭帝元平元年（前74年），匈奴重新占领车师，派四千骑兵在此屯田。

汉宣帝本始三年（前71年），汉朝与乌孙联兵从东西夹击匈奴，车师屯田匈奴兵惊惧逃走。车师又属汉。之后车师王与匈奴联姻，汉又失车师。汉宣帝地节二年（前68年），汉侍郎郑吉率兵攻占车师交河城，派驻士兵300人屯田车师。匈奴派兵再次争夺。汉宣帝元康四年（前62年），汉放弃车师。汉宣帝神爵二年（前60年），匈奴内乱，匈奴日逐王率众降汉。车师之地随之归属汉朝。这五次重大的车师之争，史称“五争车师”。西汉在统一西域的同年（前60年），在西域设立都护府，郑吉为首任都护。从此，西域归入汉朝版图。车师归汉后，汉“分以为车师前后王及山北六国”，把原来车师人的领地按地理形势划分为八国，其中车师前国在博格达山南现吐鲁番境内。《汉书·西域传》载“车师前国，王治交河城（今吐鲁番市交河故城），河水分流绕城下，故号交河。去长安长八千一百五十里，户七百，口六千五十，胜兵千八百六十五人”。

到东汉光武帝建武元年（25年）车师前国已全部吞并了吐鲁番境内诸国，交河城成为吐鲁番第一个政治、经济、文化中心。汉元帝初元元年（前48年），汉朝在车师前国设置戊已校尉，驻交河城，掌管西域屯田事务。汉咸帝阳朔四年（前21年），戊已校尉移驻高昌壁（今吐鲁番市高昌故城）。

东汉明帝永平十八年（75年）后，匈奴反汉围攻车师，匈奴与汉朝又反复争夺。戊已校尉随之几经撤回、恢复。东汉安帝延光二年（123年），西域长史班勇率兵五百出屯柳中（今鄯善县鲁克沁），攻克车师。124年，复置戊已校尉。

晋朝，车师前国归晋，晋朝戊已校尉仍设在高昌。西晋灭亡后，凉州（今甘肃武威）形成了张氏割据政权东晋咸和二年（327年），前凉王张骏攻占高昌，擒获叛将戊已校尉赵贞，始置高昌郡，立田地县。隶属沙州（今甘肃敦煌）。

东晋太元元年（376年），前秦苻坚灭前凉。高昌郡属前秦、隶属凉州。东晋太元十年（386年），奉命西讨龟兹（今库车）的前秦大将吕光入破伊吾关、攻占凉州，建后凉。高昌、车师前国属后凉。公元394年，吕光遣其子吕覆为西域大都护、镇守高昌。东晋安帝隆安一年（397年），沮渠男成推后凉建康（今甘肃酒泉西南）太守段业为大都督，凉州牧，建康公，改元神玺，占据高昌。东晋隆安四年（400年），李高建立西凉，在高昌设郡。车师前国臣属西凉。东晋义熙八年（412年），沮渠蒙逊建立北凉。

公元420年，北凉主沮渠蒙逊攻灭西凉，高昌易主北凉，车师前国向其称臣。北魏太延五年（439年），北魏灭北凉，阚爽自立为高昌太守。北凉残部西奔鄯善（今若羌县境）。

北魏太平真君三年（442年），北凉残部在沮渠无讳的率领下，攻占高昌，于翌年改元承平，号凉王。并西攻车师前国。北魏太平真君十一年（450年），车师前部王伊洛随魏军西征，留子歇守国。沮渠安周与柔然联兵围攻车师前国交河城，车师兵败，西奔焉耆，车师前国亡。北魏和平元年（460年），柔然灭高昌，册立阚伯周为高昌王，高昌城为国都，建立了一个汉族地方王朝。高昌城成为吐鲁番的政治、经济、文化中心。

从阚伯周开始，吐鲁番进入高昌王国时期。魏文帝太和五年（481年），高车首领阿伏至罗立张孟明为高昌王。公元496年，高昌人杀张孟明，另立马儒为王。公元501年，马儒内徙，高昌旧人恋土，不愿东归，遂杀马儒而立麴嘉为王。麴氏高昌王国，曾先后依附于柔然、高车、突厥，臣服于北魏、西魏、周和隋，并受其册封。王国建置为郡，县、城制，县下设乡，乡下设里。

唐灭高昌时，高昌王国有交河、田地、南平3郡；白苏、永安、无半、盐城、柳婆、始昌、林、新兴、龙泉、安昌、酒泉、威神、横截14县；高宁、临川、宁戎、永昌、诸城、笃进、东镇7城。唐贞观十三年（639年）高昌叛唐，投西突厥，阻断西域通道。唐贞观十四年（640年）唐灭高昌，高昌王国结束了180年的历史。公元640年，唐派吏部尚书候君集为交河道行军大总管率师伐高昌。平定高昌后，设西昌州，改为西州，实

行县（乡）、里制，下辖五县。高昌县、柳中县、交河县、天山县（今托克逊县境内）、蒲昌县（今鄯善县境内）。唐置西州的同年，设安西大都护府于交河城，以乔师望为首任安西都护兼西州刺史。安西大都护府领辖22个都督府，118个州。唐贞观二十二年（648年），安西大都护府迁至龟兹。唐永徽元年（651年），复撤回西州。唐显庆三年（658年），再次迁龟兹。西州改置为西州都督府。唐龙朔二年（662年），吐蕃军队进入西域，开始了与唐长年的西域争夺。唐咸亨元年（670年），吐蕃与西突厥联兵攻陷西域十八州，唐放弃安西四镇，退守西州。唐昌元年（689年）安西大都护府复移至西州。唐长寿元年（692年），又迁于龟兹。唐开元二年（714年），唐置天山军于西州境。唐天宝元年（742年），改西州为交河郡。唐乾元元年（758年），又恢复西州原建置。唐贞元六年（790年），吐蕃与回鹘争夺北庭（今吉木萨尔），吐蕃占北庭。随后，攻占西州。吐蕃与回鹘对西州进行了长年反复的争夺，最终回鹘控制了西州。唐咸通七年（866年），北庭回鹘仆固俊克西州，建立以高昌为中心的高昌回鹘王国，国都高昌城。史称“西州回鹘”或“高昌回鹘”。

高昌回鹘先后臣属于辽、宋、西辽。

元太祖四年（1209年），高昌回鹘杀西辽派驻高昌回鹘国的“国监”，归附蒙古。高昌回鹘王国称为畏兀儿王国，保留亦都护王治。元太祖二十年（1225年），成吉思汗分封诸子，高昌亦都护保持原辖地。元至元十一年（1274年），元朝于畏兀儿地置断事官。1275年，察合台汗国汗都哇与海都联兵反元，率兵十二万，围攻火州（高昌故城）长达六个月。畏兀儿亦都护火赤哈儿的斤将其女送于都哇，叛军解围而去。之后，都哇又围攻火州。火州陷落。火赤哈儿的斤退守哈密力，哈密随之攻陷。火赤哈儿的斤战死，其子纽林的斤率部东奔甘肃永昌。高昌回鹘王国名存实亡。元至元十五年（1278年），元在畏兀地初设提刑按察司，1281年撤销。元至元十七年（1280年），置交钞提举司，专理至元钞发行和管理。元至元二十年（1283年），设火州宣慰司，掌管军民事务。元大德三至六年（1299-1302年），都哇控制了火州。元大德十年（1306年），海都之子察八儿向元朝投降，叛乱告终。

火州归元朝直接管辖。至顺元年（1330年），元朝复立总管府于火州。元末，吐鲁番分为柳城、火州、吐鲁番三部，皆设万户府达鲁花赤，吐鲁番地名第一次出现。元至正七年（1347年），东察合台汗国攻占吐鲁番、火州、柳城。吐鲁番、火州、柳城臣属东察合台汗国，并朝贡于明王朝。

明正统十三年（1448年），吐鲁番地面也密力火者吞并火州、柳城，称王。王都安乐城（今吐鲁番市东郊安乐故城）吐鲁番的政治、经济、文化中心开始在现今的吐鲁番市形成。明成化二十三年（1487年），阿黑麻在东察合台汗国东部的吐鲁番称汗，建都吐鲁番（安乐城）。明隆庆四年（1570年），叶尔羌汗国占领吐鲁番，吐鲁番属叶尔羌汗国。

清康熙十七年（1678年），准格尔汗国曾一度控制吐鲁番，与清朝反复争夺。清雍正十年（1732年），准格尔进攻吐鲁番，额敏和卓不敌，率部八千余人迁入甘肃瓜州（今甘肃安西）。清朝乾隆二十年（1755年），清平定准格尔，吐鲁番属清王朝。1756年，额敏和卓率部迁回鲁克沁（今鄯善县鲁克沁）。清乾隆二十三年（1758年），清封额敏和卓为郡王。清乾隆二十四年（1759年），清置辟展（今鄯善县城）办事大臣及同知，隶甘肃布政司。建吐鲁番六城：辟展（今鄯善县城）、吐鲁番城（今吐鲁番市东南）、鲁克沁、色更木（今胜金）、哈喇和卓、托克逊。办事大臣驻辟展。设办事大臣后，吐鲁番实行军府制与扎萨克制并行，扎萨克由郡王担任。清乾隆三十六年（1771年）设辟展巡检。清乾隆四十四年（1779年），辟展办事大臣改为吐鲁番领队大臣，及同知，移驻广安城（今吐鲁番市老城），行政中心移至今吐鲁番市。清同治九年（1870年），浩罕汗国阿古柏侵占吐鲁番、辟展、托克逊各城，在各城建回城。清光绪三年（1877年），清收复吐鲁番、辟展、托克逊。清光绪十年（1884年），新疆建省。吐鲁番直隶厅成立，辖今吐鲁番、鄯善、托克逊范围。清光绪二十八年（1902年），辟展巡检改置为鄯善县，隶属吐鲁番厅。

中华民国时期，扎萨克制废弃。

民国初年，吐鲁番市仍沿袭清建置。

民国二年（1913年），吐鲁番直隶厅改置为吐鲁番县，辖今吐鲁番市、托克逊县范围。同与鄯善县隶属迪化道（今乌鲁木齐）。

民国九年（1920年），吐鲁番县、鄯善县属焉耆道。

民国十七年（1928年），县公署改为县政府，县知事改为县长，县下设乡，改乡约为农官。

民国十九年（1930年），置托克逊设治局。

民国二十二年（1933年），推行县、区（乡）制。

民国二十五年（1936年），置托克逊县。

民国二十七年（1938年）后，吐鲁番、鄯善、托克逊三县先后隶属迪化行政区，迪化专区。

民国三十三年（1944年），国民党政府推行乡（镇）、保（甲）制。

民国三十八年（1949年），吐鲁番县共有3镇、9乡、68保、795甲；鄯善县2镇、5乡、24保、196甲；托克逊县1镇、3乡、20保，120甲。

1949年，中华人民共和国成立。9月25日、26日新疆国民党通电起义，吐鲁番、鄯善、托克逊三县和平解放。

1950年，三县废除保（甲）制，建立人民政权，实行区（乡）、村制。

1950年，三县共划区12个、乡48个。吐鲁番县辖区5个、乡16个。鄯善县辖区4个、乡16个；托克逊县辖区3个、乡16个。

1950年至1957年，三县隶属迪化专署（后改为乌鲁木齐专署）。

1958年，改区（乡）制为社（镇）、队制。

1958年至1969年，三县属自治区直辖县。

1970年至1974年，吐鲁番县、托克逊县隶属乌鲁木齐市。鄯善县隶属哈密地区。

1975年7月，吐鲁番市成立，辖吐鲁番、鄯善、托克逊三县，共有镇3个，公社17个，园艺场2个。吐鲁番县辖镇1个、公社7个、园艺场1个；鄯善县辖镇1个、公社6个、园艺场1个、托克逊县辖镇1个、公社4个。

1984年，全市推行乡（镇）、村制。同年12月，经国务院批准，吐鲁番县改置为市。现吐鲁番市辖吐鲁番市 、鄯善县、托克逊县。共有镇10个，乡15个，民族乡1个，街道办事处2个。吐鲁番市下辖老城路办事处、高昌路办事处，七泉湖镇、大河沿镇，亚尔乡、艾丁湖乡、三堡乡、二堡乡、葡萄乡、胜金乡、恰特喀勒乡。鄯善县下辖鄯善镇、鲁克沁镇、连木沁镇、鄯善火车站镇、七克台镇，东巴扎回族乡、辟展乡、达朗坎乡、迪坎乡、吐峪沟乡。托克逊县下辖托克逊镇、库米什镇、克尔碱镇，夏乡、郭勒布依乡、伊拉湖乡、博斯坦乡。

2015年4月，国务院批复同意撤销吐鲁番地区和县级吐鲁番市，设立地级吐鲁番市；吐鲁番市设立高昌区，以原县级吐鲁番市的行政区域为高昌区的行政区域；吐鲁番市辖原吐鲁番地区的鄯善县、托克逊县和新设立的高昌区。