秦始皇三十三年（公元前214年），秦始皇派任嚣、赵佗率军南下，统一岭南。任嚣平定岭南后，出任南海郡尉并在南海郡番禺县内建城作为郡治，因处番山和禺山故起名为“番禺城”（史称“任嚣城”，范围现今的仓边路以西，越秀区仓边路以西的儿童公园（广州南越国宫署遗址）、广州市文化局、广东省财政厅一带）。秦朝末，南海郡尉任嚣病危时召见龙川县令赵佗，谓番禺“负山险阻南海”，“可以立国”，并假托秦廷命令，委赵佗代理南海郡尉。汉高祖三年（前204年），赵佗自立为南越王，定都番禺，今广州市越秀山即为当年越王所名。《史记·货殖列传》云：“番禺亦其一都会也”，是当时全国九大都会之一。

汉武帝元鼎六年（前111年），平南越，将南越地重新划为9郡，番禺仍为南海郡治。其后，汉朝廷为了监督各郡官吏，设了13个常驻监察机构，其中设在苍梧郡广信县（广信，是古代两汉时期的交州首府，位于现今广西梧州、贺州与广东封开一带，即西江与贺江交汇一带）的交趾部负责纠核岭南9郡。后来，交趾部改为交州，兼拥有军政大权，地方政权由郡、县二级变为州、郡、县三级。番禺属交州南海郡。

东汉末，赤壁之战后逐渐形成魏、蜀、吴三国鼎立的局面。公元210年（汉献帝建安十五年），吴国的孙权任命步骘为交州刺史，率兵抵番禺。

赤壁之战后，魏、蜀、吴三国鼎立局面逐渐形成，东吴孙权占据长江中下游后，向南扩张略取交州，任命步骘为交州刺史。步骘东下番禺城考察，《水经注》对此记载说：“骘到南海，登高远望，睹巨海之浩茫，观原薮之殷阜，乃曰‘斯诚海岛膏腴之地，宜为都邑’。建安二十二年（公元217年）迁州番禺，筑立城廓。”州治从广信迁到番禺后，平整番山北部，修复并扩建“佗城”。吴黄武五年（226年），分交州为交、广二州，广州由此得名，州治即设番禺。此后1700多年间，番禺大都是地方一、二、三级政权所在地，东吴时期，今广东省境除广州辖下的4郡外，还包括荆州始兴郡和海南岛。

隋文帝开皇十年（590年），撤销南海郡，改番禺县为南海县，隶属广州总管府。仁寿元年（601年），改广州为番州。隋炀帝大业三年（607年），改州置郡，恢复南海郡。

唐高祖武德四年（621年）废南海郡，复置广州，再置番禺县（一说在长安三年即公元703年复置番禺县），县治设江南洲（今广州河南）。唐太宗贞观元年（627年）置岭南道，广州属岭南道。长安三年（703年），置岭南五府经略使，总管岭南五府，复置南海郡。咸通三年（公元862年）岭南划分东、西二道，岭南东道治广州，西道治邕州（今南宁）。两广分东、西，自此始。

唐朝末，农民起义，群雄割据。公元917年8月，刘龑（yǎn）称帝于番禺（广州），国号大越，后改称汉，史称南汉，设兴王府。番禺隶兴王府。

宋太祖开宝四年（971年），灭南汉，废兴王府，改为广南东区，置广州都督府。翌年，撤销番禺县，并入南海县。至道三年（997年）改广南东区为广南东路。皇祐三年（1051年）恢复番禺县，县治设城东紫泥港（巷）。乾道六年（1170年）改为广东路广州府。祥兴元年（1278年）广州改为翔龙府。番禺沿为府治。

元朝至元十七年（1280年），改翔龙府为广东道广州路。至元三十年改为广东道上路。皇庆元年（1312年）复称广东道广州路。番禺沿为道治、路治。

明太祖洪武元年（1368年），改为广东道广州府。二年改为广东行省广州府。九年改为广东布政司广州府。番禺沿为府治，隶广州府。

清朝顺治四年（1647年），设两广总督。地方政权分省、道、府、县四级。番禺属广东省广南韶道广州府，沿为省、道、府治。

中华民国元年（1912年），废广州府，番禺属广东省粤海道。

中华民国7年（1918年），广州设市政公所。

中华民国10年（1921年）2月15日，广州市政厅正式成立，广州正式设市。番禺县府仍居于广州市内。故古时所称的“番禺”城通常是指今天的广州中心老城区，而非广州市番禺区。

中华民国22年（1933年），番禺县府从广州老城区移至新造。

抗日战争期间番禺沦陷后，原国民党县政府流亡三水、沙坪、威井等地（汪精卫伪番禺县府驻广州市东山区）。

1945年抗战胜利后，番禺县政府移治市桥，初在先锋巷谢氏祠堂。

1949年10月番禺解放，隶属广东省珠江三角洲地方军事管制委员会。

1950年3月至1952年11月，隶属珠江地区专员公署。

1952年12月至1956年1月，隶属粤中行政公署。

1956年2月起，隶属佛山地区专员公署。

1958年12月15日至1959年6月10日，番禺、顺德合并为番顺县，县治设大良镇，其间一度改隶广州。

1959年6月10日恢复两县建置，并将中山县属的大岗、万顷沙、南沙、黄阁等地划属番禺，县府沿设市桥。

1975年1月，改隶广州市。

1992年5月20日，民政部批复（民行批[1992]49号）：经国务院批准，撤销番禺县，设立番禺市（县级），仍由广州市管辖。6月18日，番禺举行撤县设市挂牌仪式。

2000年5月21日，撤销番禺市设立广州市番禺区，7月10日，番禺区举行撤市设区挂牌仪式。

2012年10月10日，南沙新区发展规划范围包括番禺的东涌镇、榄核镇和大岗镇。