春秋时期隶属宋国，西汉时期属沛郡，唐朝时期实行道、州、县三级制，区境属河南道徐州，中华民国初年，江苏置五道，区境属徐海道。

咸丰十年（1860） 五月捻军刘天祥部1000余人，围攻杜集寨等处，与团练激战。十二月，联合其他捻军，占领高岳、杜集、朔里。

民国18年（1929） 12月，中共朔里支部成立，为区境历史上第一个党支部。

1953年2月，区境属江苏省徐州专区萧县管辖，后随萧县划入安徽省。

1961年6月，濉溪市（后更名为淮北市）郊区成立，区境南部属濉溪市、北部属萧县。杜集区于1980年5月经安徽省人民政府批准设立。