东西湖区境域史属于古云梦泽东境。据考证，距今五千多年前，就有人类聚居，从事渔猎和耕耘。

境域大部分原属汉阳县地区，在夏初（约公元前2070年间），属荆州。

周共和五年（公元前837年），区境属楚。周赧王三十七年（公元前278年），区境属南郡。秦，区境仍属南郡安陆县。

汉高祖五年（公元前202年），区境分属荆州江夏郡沙羡、安陆两县。汉建安十三年（公元208年），区境属江夏石阳。

西晋太康元年（280年），区境属曲阳县。西晋永兴二年（305年），境内大部分属沌阳、滠阳两县。南朝梁天监元年（502年），区境并入安陆县。

隋开皇十七年（597年），区境大部分属汉津县。大业二年（606年），炀帝将汉津改为汉阳。

唐武德四年（621年），置沔州，分汉阳县为汉阳、汊川两县，区境大部分属之。

北宋建隆元年（960年），区境属汉阳军下辖的汉阳、汊川两县。后改汊川为义川。北宋太平兴国二年（977年），为避宋太宗讳，改义川为汉川。

至元十四年（1277年），升汉阳军为汉阳府，境域属湖北道宣慰司汉阳府汉阳、汉川两县。

明洪武十五年（1382年），境内设有桑台湖河泊所，驻马投潭；还有三沦湖河泊所，驻大屋岗。掌管鱼税及米粮的征收。

清光绪二十五年（1899年），境域大部分属夏口厅。

民国元年（1912年），夏口厅改称夏口县，辖区属夏口县。

1951年三店、巨龙、柏泉划归武汉市三店区，五区其余地区改归第十区，区治所设在新沟镇（1951年5月，李家墩以东地区划入武汉市滠口区，不久转为黄陂县捷泾乡，1956年再入武汉市；1951年7月至1952年7月，除汉水北岸胡家台以上地区外，其余悉归武汉市三家店区）；孝感县改民治乡为辛渡乡，属卧龙区管辖。汉川县设第十区，区治所驻县河口。

1952年7月，武汉市撤消三店区，所属地区仍划归汉阳县，为第十一区，后改为九区。

1958年10月，武汉市增设东西湖区行政建制，实行区、局合一的体制。汉川县在府河东北的小汪家台、郭家湾、戚家嘴、姚家台、陶家台、蒋杨家台、杭马湾、张家台、县河口、袁家台、潘家垴、额头湾等湾村及其土地，划归东西湖农场。黄陂县捷径河（现府河）南岸的张家墩及李家墩一带地区；孝感县卧龙区的辛渡乡及龙店区在东西湖围垦堤内的土地；汉阳县鸦渡区的巨龙、柏泉三店3个乡及鸦渡乡的东风、先锋、前锦3个农业社等划归市区建制，市郊长丰乡划归农管局管理。