他克莫司的药理

本药为免疫抑制性大环内酯类药，具有高度免疫抑制作用，其活性在体内外实验中都已被证实。本药可抑制T细胞的活化以及T辅助细胞依赖型B细胞的增生，也可抑制白细胞介素-2、白细胞介素-3及γ干扰素等淋巴因子的生成与白细胞介素-2受体的表达。在分子水平，本药的效应似乎是由细胞质内与之结合的蛋白质（FKBP）所介导，此蛋白质与本药形成的复合物可与钙调素竞争性结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内的钙依赖性抑制信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录，发挥免疫抑制的作用。

本药口服吸收少且不恒定。单剂口服0.15mg/kg，0.5-0.8小时达血药峰浓度0.4-5.6ng/ml。肝移植者持续静脉滴注0.1mg/（kg·d），稳态浓度为4.5-14.5ng/ml，生物利用度为5%-67%（平均27%）。肝脏移植患者口服给药后（0.15mg/kg，一日2次），大部分在3日后可达稳态浓度。曲线下面积以及稳态的血药谷浓度之间有良好的关联性，故监测血药谷浓度可以评估全身的吸收状况。与红细胞结合力强，全血/血浆药物浓度的分布比为20:1。在血浆中与血浆蛋白高度结合（大于98.8%）。在体内广泛分布，分布容积为0.85-1.91L/kg。本药主要在肝脏经细胞色素P450 3A4酶代谢。全身清除率低，健康人平均清除率为每小时2.43L，成年肝脏移植者，全身清除率为每小时4.1L。儿童肝脏移植者的全身清除率约为成年人的两倍。肾移植者的全身清除率为每小时6.7L。半衰期长且不恒定，健康人半衰期约43小时，儿童及成年肝脏移植者的平均半衰期分别为12.4小时及11.7小时，成年肾移植者的平均半衰期为15.6小时。主要随粪便排出，约有2%随尿液排出。