灌南县区域历史可追溯到两千年前的西汉时代。据《嘉庆重修一统志》载，汉武帝太初四年

灌南县

（前101）曾在海州之南百二十里，置海西侯国，为贰师将军李广利的封邑。征和三年（前90），李降匈奴废侯，遂改置海西县，属东海郡，后汉属广陵郡。 明洪武元年（1368），淮安府设莞渎场，监收盐税，今莞渎即盐课司驻地。洪武三年（1370），立张店镇，领州南7镇，惠泽巡检司驻于此。崇祯九年（1636）将张店镇之南的悦来集，正式命名为新安镇。乾隆五十八年（1793），巡检司迁新安镇，隶属海州直隶州。辛亥革命后，在东海县南部置灌云县，今灌南县新安镇以北地区均属其辖地。

1941年冬，中国共产党在此设立灌东办事处。灌南县组建后，属江苏省苏北人民行政公署、淮阴专署和准阴地区行政公署。

1983年江苏省实行“市管县”体制，隶淮阴市。

1996年7月19日，经国务院批准，改属连云港市。