春秋时期，周景王四年（公元前541年），吴王余祭在离今高淳区城东面十五公里的地方筑“子罗城”。因城高坚固取名“固城” ，即今固城镇 。并以此为基础设立“濑渚邑”。因为古中江又名“濑水”，固城就建在中江北岸的沙滩上，所以取名“濑渚”。三年后楚灵王下固城。楚平王为太子时据守固城，后人又把固城叫做“楚王城”。

周景王五年（公元前540年），吴迁其邑于陵平山下，名陵平。十六年（公元前529年），楚国又攻打吴国，并夺取、占领陵平，更名平陵。

周敬王十四年（公元前506年），吴国攻下固城。进城后，伍子胥下令烧毁城内所有殿宇楼阁。史书记载：“吴伐楚烧固城，大火逾月未熄。”固城成了一片焦土。

周元王三年（公元前473年），越王勾践打败吴国，固城被越军占领，划到了越国的会稽郡。

周显王三十五年（公元前334年），楚国打败越国，固城再属于楚国。

秦始皇统一中国后，实行郡县制，改濑渚邑为溧阳县，因地处濑水的北岸，“濑”与“溧”古音相通，古人又习惯以水之北为“阳”，这是高淳置县开始。县境范围含今高淳区、溧阳市全境及溧水区南境，县治今在固城镇。秦初到东汉四百多年间，固城是今高淳区、溧阳市、溧水区南境所在地区的政治、经济、文化中心。

三国吴时，废溧阳县建制，作为屯田之用，在原县境东部置永平县（今溧阳市境内），治今溧阳市城南古县村附近，是今溧阳市内设县之始。

西晋太康元年（280年），除永世县地外，又恢复设立溧阳县，属丹阳郡。

隋时，废永世县并入溧阳县；不久溧阳县并（古）丹阳县（县治在今江宁小丹阳镇）东部区域，改称溧水县，最初县治改在今高淳开化，后迁至今溧水区永阳；此时的溧水县辖区除了包括秦置溧阳县整个区域外，还包括（古）丹阳县东部地区。至此高淳使用长达810年的溧阳县之名终结。

唐朝（620年）分溧水县东部地区异地置溧阳县，即今溧阳市的前身，县治初在今溧阳市旧县村。

明孝宗朱佑樘的弘治四年（1491年）高淳建县。

明朝弘治年间从溧水县分出置高淳县至今，县治为淳溪镇，属应天府。县因高淳古镇而得名。高淳镇即今淳溪镇。

清，改明应天府为江宁府，高淳属之。

太平天国定都天京期间，高淳县属天京省江宁郡。

清同治三年（1864年），陷天京，高淳复属江宁府。

民国元年（1912年），废府，高淳县隶江苏省。

1914年，于省、县两级间设道，高淳属江苏省金陵道。

1927年，废道，县隶于江苏省。

1934年，江苏省实行行政区督察制，高淳县属溧阳行政督察区。

1935年9月，改属第十行政督察区（驻江宁）。

1937年12月7日，侵华日军陷高淳县城，建立伪政权；民国高淳县政府撤至第五区青桂塘，受江南行署第一区行政督察专员公署管辖。

1949年5月2日，属于苏南行政公署镇江地区专员公署领导。

1953年1月，撤销苏南行政区，成立江苏省，高淳县属江苏省镇江专区；1958年改为常州专区，高淳属之。

1959年，改为镇江专区，高淳县属镇江专区。

1983年3月1日，实行市管县体制，高淳县由镇江专区划回南京市管辖。

2013年2月，经国务院、省政府批复同意：撤销高淳县，设立南京市高淳区，以原高淳县的行政区域为南京市高淳区的行政区域。

2013年5月，高淳区新晋“国保”有两处，是薛城遗址和固城遗址。

2015年7月，淳溪镇、古柏镇撤镇设街：撤销南京市高淳区淳溪镇，以原淳溪镇行政区域设立高淳区淳溪街道办事处，街道办事处驻北岭路219号；撤销南京市高淳区古柏镇，以原古柏镇行政区域设立高淳区古柏街道办事处，街道办事处驻韩村集镇。