1946年4月，为盐城县潘黄区，分属剑仁乡、冈中乡和新民乡一部分

1957年撤区并乡时，名为马沟乡

1958年9月潘黄乡、马沟乡组成潘黄人民公社

1960年3月潘黄人民公社划为潘黄、马沟人民公社

1983年体制改革时，改名马沟乡

2001年6月潘黄、马沟两镇合并组建成新的潘黄镇

2006年3月成立盐城市高新技术产业区，挂牌成立西区管委会

2010年8月设立盐龙街道办事处

2012年11月江苏省政府批准为江苏省盐城高新技术产业开发区

2015年2月5日由国务院批准升格为国家高新区